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AbMole综述丨全面解析各种KRAS抑制剂的作用机制

KRAS作为原癌基因家族的核心成员之一,编码小GTP酶。正常情况下,KRAS蛋白通过结合GTP(激活态)或 GDP(失活态)进行状态的转换,调控细胞增殖、分化、凋亡及迁移等关键生理过程。当KRAS发生突变时,其GTP水解活性受阻,蛋白持续处于GTP结合的激活状态,导致下游信号通路过度激活,驱动细胞恶性转化,最终引发细胞异常增殖,并与细胞的侵袭性、转移性及不良表型密切相关。由于KRAS蛋白表面光滑,缺少明确的结合口袋,且KRAS与底物GTP的亲和力极高,难以竞争,长期以来缺少对应的抑制剂,直至2013年针对KRAS突变的共价抑制剂被发现,才打破这一困境。

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