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小核酸药物如何评价肝脏递送?从PHH、Liver-on-Chip到ASO/GalNAc-ASO与PK/PD分层研究

摘要:小核酸药物研发并不止于获得一条具有体外活性的序列。候选进入药物开发阶段后,还需要进一步回答能否到达目标组织、进入哪些细胞、不同递送方式是否改变细胞摄取和组织分布,以及这些差异如何进一步影响PK/PD、作用机制和肝脏安全性。对于肝脏相关小核酸研究,原代人肝细胞(Primary Human Hepatocytes,PHH)能够提供人源细胞层面的摄取和功能评价基础,而3D动态灌流Liver-on-Chip则进一步引入组织结构、动态培养环境和更复杂的人体相关背景,使研究问题从“药物能否进入肝细胞”扩展至组织分布、时间变化、PK/PD及安全性。本文结合ASO、GalNAc-ASO、PHH、3D肝脏...

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